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注射用更昔洛韋


 

【藥品名稱】

通用名:注射用更昔洛韋

英文名:Ganciciovir for Injection

漢語拼音:Zhusheyong Gengxiluowei

本品主要成份為更昔洛韋,其化學名為9-13-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌吟。

其化學結構式為:

 

 

分子式:C9H13N5O4

分子量:255.23

【性狀】

本品為白色疏松塊狀物或粉末。有引濕性。

【藥理毒理】

藥理作用

    本品為一種2-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物,可抑制皰疹病毒的復制。其作用機理是:更昔洛韋首先被巨細胞病毒(CMV)編碼(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽,再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細胞內,三磷酸鹽的量比非感染細胞中的量高100倍,提示本品在感染的細胞中可優先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽,能在CMV感染的細胞內持續數天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成:1)競爭性地抑制病毒DNA聚合酶;2)摻入病毒及宿主細胞的DNA內,從而導致病毒DNA延長的終止。更昔洛韋對病毒DNA聚合酶作用較對宿主聚合酶強。

    臨床已證實,本品對巨細胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒(HSV)所致的感染有效。

毒理作用:

    遺傳毒性:更昔洛韋濃度分別為50-500g/ml250-2000g/ml時,體外可增加小鼠淋巴瘤的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中,更昔洛韋在150500mg/kgiv)(以AUC計算相當于人暴露量的2.810倍)時,有致裂變作用,但在50mg/kg(以AUC計算,與人用藥劑量相當)時無此作用。Ames沙門氏菌試驗表明,更昔洛韋在5005000g/ml的濃度下,無致突變作用。

    生殖毒性:雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90 mg/kg/日(以AUC計算,約相當于人給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平時的1.7倍),可引起交配行為減少,生育力降低,并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2-lOmg/kg時,可引起雄性小鼠生育力下降,并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動物顯示毒性反應的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC0.03-0.1倍。

    更昔洛韋靜脈給藥,對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性,并對家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日(相當于人的2AUC)下,至少85%的家兔和小鼠出現胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括:胚胎生長遲緩,胚胎死亡,致畸和/或母體毒性。致畸作用包括:上顎裂,無眼畸形、小眼畸形,器官發育不全(腎和胰腺),腦積水和短頜。在小鼠,可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。

    雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期,每日靜脈給予90mg/kg,可引起達1月齡的雄性動物后代睪丸和精囊發育不全,以及胃的非腺體區病理改變。以AUC計算,小鼠的暴露劑量約相當于人AUC1.7倍。

    致癌作用:小鼠經口給予更昔洛韋劑量為201000mg/kg/日時,有致癌作用(以AUC計算,分別相當于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.11.4倍)。當劑量為1000mg/kg/日時,顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖組織(卵巢,子宮,乳腺,陰蒂腺和陰道)及肝臟的腫瘤發生率。當劑量為20mg/kg/日時,輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發生率。當小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日(以AUC計算,相當于人用劑量的0.01倍)時,未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細胞肉瘤,更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性,雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應的組織部位,但應考慮更昔洛韋對人體潛在的致癌作用。

【藥代動力學】    根據國外資料介紹:

    吸收:在饑餓狀態下口服更昔洛韋的****生物利用度大約為5%(n=6),進食后為6%至9%(n=32)。當進餐時口服更昔洛韋劑量3g/日(500mg3小時一次,每日6次和1000mg每日3次),用24小時血清濃度時間曲線下面積(AUC)和****血清濃度(Cmax)測定穩定狀態吸收程度,兩種方法得到的結果相似,分別為AUC0-2415.9±4.2(均值±標準差)和15.4±4.3μg·h/mlCmax1.02±0.241.18±0.36μg /m1n=6)。

    在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時末,總AUC范圍在22.1±3.2n=16)和26.8±6.1μg·h/ml之間,Cmax范圍在8.27±1.02n=16)和9.0±1.4μg /mln=16)。

    食物效應:20HIV陽性個體每8小時服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物,穩態AUC提高22±22%(范圍-6%至68%),且血清峰濃度時間(Tmax)顯著延長,從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時,Cmax增加(0.85±0.250.96±0.27μg /ml)n=20)。

    分布:靜脈給藥后,更昔洛韋穩態分布容積為0.74±0.15L/kgn=98)。對更昔洛韋口服制劑,未觀察到AUC和用藥者體重(范圍:55128kg)之間的相關性,不需根據體重確定口服劑量。在3例每8小時或每12小時接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.255.67小時測得腦脊液濃度范圍從0.310.68μg /ml,代表相應血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.551μg /ml下,血漿蛋白結合率為1%至2%。

    代謝:單次口服14C標記的更昔洛韋1000mg86±3%的服用量經糞便排泄,5±1%經尿液排泄(n=4)。尿液和糞便內得到的代謝產物的放射性不****1%至2%。

    消除:當靜脈用藥時,劑量范圍在1.65.0mg/kg內,更昔洛韋呈線性藥代動力學變化,口服時,至日總劑量4g/日呈線性動力學。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經腎臟排泄。在腎功能正常的患者,靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0%(n=4)以未代謝原形出現在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80ml/min/kgn=98),而腎臟清除率為3.20±0.8ml/min/kgn=47),為全身清除率的91±11%(n=47)。口服更昔洛韋后,在24小時內達到穩態。口服后腎臟消除率為3.1±1.2ml/min/kgn=22)。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時(n=98),口服給藥后為4.8±0.9小時(n=39)。

    特殊人群:

腎臟損害:10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射制劑,劑量范圍在1.255.0mg/kg,進行藥代動力學評價。

 

預計肌酐清除率

ml/min

n

劑量

清除率(ml/min

均值±標準差

半衰期(小時)

均值±標準差

50-79

4

3.2-5mg/kg

128±63

4.6±1.4

25-49

3

3-5mg/kg

57±8

4.4±0.4

25

2

1.25-5mg/kg

30±13

10.7±5.7

      

    44例實體器官移植受體或HIV陽性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后,評價更昔洛韋藥代動力學特點。隨著腎功能下降(按肌酐清除率表達),出現明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0-24h增加。根據這些結果,有必要對腎功能不全患者調整更昔洛韋的劑量。

    在靜脈或口服給藥后,血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。

    種族和性別:研究藥物對不同種族和性別的效果,受試個體接受1000mg,每8小時一次的治療方案。雖然黑種人(16%)和西班牙裔(20%)患者數量少,但顯示與白種人相比,這些亞群穩態CmaxAUC0-8呈較低的趨勢。由于女性患者(12%)數量少,無法對性別差異做出肯定結論:但是,未觀察到男性和女性之間的差異。

    兒童:對27例年齡在249天的新生兒進行更昔洛韋藥代動力學研究。靜脈給藥劑量為4mg/kgn=14)或6mg/kgn=13),藥代動力學參數分別為Cmax5.5±1.67.0±1.6μg /ml,全身清除率3.14±1.753.56±1.27ml/min/kgt1/2在兩種情況均為2.4小時(調和均值)。

    另對10例年齡在9個月至12歲的兒科患者進行更昔洛韋藥代動力學研究。在單次和多次(每12小時)靜脈給藥(5mg/kg)后,更昔洛韋藥代動力學特點相同。穩態分布容積為0.64±0.22L/kgCmax7.9±3.9μg /ml,全身清除率為4.7±2.2ml/min/kgt1/22.4±0.7小時。在兒科患者,更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動力學參數與在成人觀察到的情況相似。

    老人:目前尚無年齡大于65歲的成人的藥代動力學研究資料。

【適應癥】

    本品僅用于:

    1、預防可能發生于有巨細胞病毒感染風險的器官移植受者的巨細胞病毒病。

    2、治療免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)發生的巨細胞病毒性視網膜炎。

【用法用量】

   (一)對于腎功能正常者:

    1、治療CMV視網膜炎的標準劑量:

        1)初始劑量:5mg/kg,每12小時一次,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時間1小時以上,連用14--21天。

        2)維持劑量:5mg/kg,每天1次,7/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時間l小時以上;或者6mg/kg,每天1次,5/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時間1小時以上。

    2、預防器官移植受者的巨細胞病毒病:

        1)初始劑量:5mg/kg,每12小時一次,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時間l小時以上,連用714天。

        2)維持劑量:5mg/kg,每天1次,7/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時間1小時以上;或者6mg/kg,每天1次,5/周,恒定速率靜脈滴注,每次滴注時間l小時以上。

 

(二)特殊用藥指導

1、腎功能不全者:

對于腎功能不全患者,參照下表中更昔洛韋溶液推薦劑量和用藥間隔的調整:

肌酐清除率*

ml/min

初始計量

mg/kg

用藥間隔

(小時)

維持計量

mg/kg

用藥間隔

(小時)

70

5.0

12

5.0

24

50-69

2.5

12

2.5

24

25-49

2.5

24

1.25

24

10-24

1.25

24

0.625

24

10

1.25

每周3次,在血液透析后

0.625

每周3次,在血液透析后

*肌酐清除率可根據以下給出的公式與血清肌酐相關聯

 

    接受血液透析的患者劑量不可****1.25mg/kg,每周3次,在血液透析后進行。本品需在血液透析完成后短時間內給藥,因為血液透析可減少大約50%的血漿濃度。

                      140-年齡[])(體重[kg]

肌酐清除率(男性)  

72(血清肌酐[mg/dl])

  

肌酐清除率(女性)0.85×男性值

   

由于對腎功能不全病人推薦使用調整劑量,其血清肌酐或肌酐清除率水平應密切監控。

    2、患者的監測:由于接受更昔洛韋的患者發生粒細胞減少癥,貧血和血小板減少癥的頻率高(見不良事件),建議經常進行全血細胞計數和血小板計數,特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現血細胞減少者,或治療開始時中性粒細胞計數小于1000/μL者。對腎功能不全患者,需仔細依照血清肌酐或肌酐清除率調整劑量。(見劑量和用藥方法)

    3、減量:腎功能不全患者需減低劑量。對于出現中性粒細胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量(見不良事件)。更昔洛韋不可用于嚴重中性粒細胞減少(ANC小于500/μL)或嚴重血小板減少(血小板小于25000/μL)的患者。

    本品的配制方法:首先根據體重確定使用劑量,用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解,濃度達50mg/ml,再加入到氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液、復方氯化鈉注射液、復方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注,滴注濃度不能****10mg/ml

    注意:本品僅供靜脈滴注給藥,不可肌肉注射。本品使用時不可靜脈快速注射或靜脈推注,不可****推薦劑量,不可****推薦的滴注速率。

【不良反應】   

    據資料介紹,接受靜脈注射更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應詳細情況如下:

    lAIDS患者

3個對照、隨機、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網膜炎維持治療的臨床試驗已經完成。在這些試驗中,有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項安慰劑對照、隨機、Ⅲ期試驗中,由于不良事件,并發疾病發生或惡化,或化驗檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%,安慰劑組為16%。這些對照臨床試驗中的化驗檢查和不良事件總結如下:

 

實驗室檢查資料

在治療CMV視網膜炎和預防CMV病的臨床試驗中化驗檢查異常結果

 

治療CMV視網膜炎*

預防CMV病§

治療

口服制劑**

3000mg/

注射制劑***

5mg/kg/

口服制劑****

3000mg/

安慰劑

個體數目

320

175

478

234

中性粒細胞減少癥

500ANC/μL

18

25

10

6

500-749

17

14

16

7

750-1000

19

26

22

16

750-1000

19

26

22

16

6.5-8.0

10

16

5

3

8.0-9.5

25

26

15

16

****血清肌酐

/=2.5mg/dL

1

2

1

2

/=1.5-2.5

12

14

19

11

*各治療試驗的集中數據,包括ICM1653ICMl774AVI034

**平均療程=91天,包括允許重新初始治療期

***平均療程=103天,包括允許重新初始治療期

§預防試驗的數據,ICMl654

****更昔洛韋平均療程:269

安慰劑平均療程=240

    不良事件:下表顯示了在3個接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對照臨床試驗和一個使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對照預防CMV病的臨床試驗中,,報告率大于或等于5%的不良事件。

3個比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網膜炎維持治療的隨機試驗和一個Ⅲ期隨

機試驗比較更昔洛韋口服制劑與安慰劑預防CMV病的臨床試驗中報告率>/=5%的不良事件:

 

 

維持治療試驗

預防試驗

身體系統

不良事件

口服制劑(n=326

注射制劑

(n=179)

口服制劑(n=478)

注射制劑(n=234)

全身反應

發熱

38

48

35

33

感染

9

13

8

4

寒戰

7

10

-<2.5

12

14

19

11

*各治療試驗的集中數據,包括ICM1653ICMl774AVI034

**平均療程=91天,包括允許重新初始治療期

***平均療程=103天,包括允許重新初始治療期

§預防試驗的數據,ICMl654

****更昔洛韋平均療程:269

安慰劑平均療程=240

    不良事件:下表顯示了在3個接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對照臨床試驗和一個使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對照預防CMV病的臨床試驗中,,報告率大于或等于5%的不良事件。

【生產企業】
企業名稱:無錫凱夫制藥有限公司
地 址:無錫市馬山霞光路12號
郵政編碼:(0510)214091
電話號碼:(0510)85992233
     傳真號碼:(0510)85994871

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